引起药源性疾病的因素和原因

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一、引起药源性疾病原因

二、引起药源性疾病的因素

引起药源性疾病原因

1．不合理用药：

①不了解患者的用药史，如药物过敏史、遗传缺陷、家族史，随意给患者用药，可引起变态反应或其他不良反应；②联合用药时，忽视药物间的相互作用；③不注意患者原有疾病及机体重要脏器的病理基础，给予对重要脏器有损害的药物，加剧原有疾病的恶变，造成药源性疾病；④无明确治疗目的的用药，不了解药物的药理特点，即药效学和药动学规律，造成不应有的药物反应；⑤患者未经医师许可擅自用药，加大剂量或和多种药物同时应用；⑥用药时间过长，剂量偏大，因药物蓄积致药物中毒；⑦对老年患者、体弱患者或幼儿未作适当的剂量调整致药物过量或中毒；⑧用药方法和剂量选择不当，引起过敏反应（如青霉素外用，大剂量氨苄西林静脉滴注）；⑨由于经济利益驱使，处方者用药面较少或过杂，未能考虑用药者利益。

2．机体易感因素

(1)乙酰化代谢异常：许多药物在肝脏代谢过程中，第二相反应必须经过乙酰化作用。此外，体内进行乙酰化代谢尚有两种快速型（又分快速型和中间型）和缓慢型。缓慢型乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。

(2)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（g-6-pd）缺陷：g-6-pd有许多不同亚型，其缺陷有广泛的种族分布，但以黑人和地中海地区的人群较为常见。我国缺乏g-6-pd人群的分布很广。当有此种缺陷者应用氧化性药物后，极易引起药源性氧化性溶血性贫血。

(3)红细胞生化异常：患者对氧化剂药物特别敏感，易引起高铁血红蛋白血症。

此外，有异常遗传素质者，即使接受治疗剂量的双香豆素抗凝药，也可发生明显的抗凝作用延长；口服避孕药在少数人身上可引起静脉血栓，a型血型的发生率高于o型的人。

(4)性别：不同性别其药源性疾病发生情况不同。过敏反应发生率女性为男性的2倍，特异质性（包括变态反应性）药物肝毒性也较多见于女性。药源性红斑狼疮，女性较男性更易发生。咪唑类驱虫药引起的脑炎，女性比男性高9倍。

(5)年龄：不同年龄人群药源性疾病的发生率不同。儿童，特别是幼儿，如新生儿、婴幼儿的肾血量仅为成人的20%~40%，肾小球滤过率及肾小管分泌能力较低，药物清除较慢，因药物代谢和消除功能发育不足，易引起中毒，如新生儿服氯霉素后因其葡萄糖醛酸结合力低下，对药物缺乏解毒能力，可致“灰婴综合征”，使用氨基糖苷类抗生素更易发生耳、肾中毒反应。两岁以下的幼儿由于血脑屏障不完善，对吗啡也特别敏感。

引起药源性疾病的因素

（一）患者的因素

1.年龄因素

婴幼儿肝、肾功能较差，药物代谢酶活性不足、肾的滤过及分泌功能较低，影响药物的代谢消除，加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低，其血浆游离药品浓度较高，容易发生药源性疾病。例如，新生儿的灰婴综合征是由于新生儿肝酶发育不全，肾脏排泄功能较弱，氯霉素在体内蓄积所致。

老年人容易发生药源性疾病是由于肝、肾功能降低导致药物的代谢清除率降低，使药物的半衰期延长；老年人的血浆蛋白如降低25%，即可影响药物与血浆蛋白的结合，使血浆游离型药物增多。再加上老年人用药品种多，用药的时间长，所以老年人容易发生药源性疾病。如老年人应用普萘洛尔，因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。

2.性别因素

女性的生理因素与男性不同，妇女在月经期或妊娠期，对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产或早产的危险。另外，妇女服用的口服避孕药，对其他药物代谢有时有显著影响，特别是抗精神失常药，如口服避孕药可使阿米替林的清除率下降、半衰期延长。药物的吸收、代谢受月经期的影响，常规剂量的避孕药和地西泮，在月经期服用则药理效应更强。

3.遗传因素

药源性疾病个体间的显著差异，可能与遗传因素有关。例如，异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶，个体间差异很大。慢乙酰化者服用后，异烟肼的半衰期为2～4.5h，血浆浓度为5pg／ml；快乙酰化者服用后，则分别为45-110min及1pg／ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%一20%，在美国白人及黑人中约占50%。苯妥英钠由羟化酶代谢，苯妥英钠在羟化酶正常人群中，其半衰期为30-40h。正常人的日剂量为600mg，而羟化酶缺乏者300mg／d即可引起明显的神经毒性。假胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者，在用去极化性神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，机体产生长时间的肌肉松弛，可产生用药后呼吸暂停，甚至达数小时。

近年来，人类基因研究进展迅速，由于人类个体间基因存在变异，所以药源性疾病的个体差异可以从遗传学得到解释。

4.基础疾病因素

疾病既可以改变药物的药效学也能影响药物的药代动力学。慢性肝病、肾病患者，由于药物的代谢和清除率降低，血药浓度增高、半衰期延长，容易出现药源性疾病。肾病患者由于清除减慢，服用呋喃妥因，血药浓度升高，可引起周围神经炎。肝病患者由于肝功能减退，可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高，引起药源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。

5.过敏反应

过敏反应是一种抗原抗体的免疫反应，与药品的药理作用无关。过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品，就能出现剧烈的免疫反应。使细胞释放组胺、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物等介质。导致一系列呼吸道、心血管系统、皮肤黏膜及胃肠道的过敏反应。药物过敏反应可以是单一系统反应，也可以是多系统损害，表现为过敏反应症候群。皮肤和呼吸道反应是临床上最常见的药物过敏反应。其严重程度不一，可以很轻，也可以致死。抗生素、磺胺、非甾体抗炎药、抗癫痫药等许多药品都可引起过敏反应。

6.不良生活方式

如饮酒、吸烟等不良习惯，可能对药源性疾病有影响。例如，饮酒可加速某些药物的代谢转化，使其疗效降低。少量饮酒可使消化道血管扩张增加药物的吸收，而导致不良反应。此外饮酒可致肝功能损害，影响药物的代谢，使许多药物的不良反应增加。再如，口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在吸烟的妇女中发生的危险性加大。

（二）药物因素

1.与药理作用有关的因素

（1）药品的副作用是指适应证之外的、与治疗目的无关的其他药理作用所致的疾病。例如，麻黄碱用于治疗哮喘时，可引起兴奋作用。阿托品治疗胃痛时引起口干、散瞳、便秘等副作用。

（2）药物本身作用例如：①细胞毒性抗肿瘤药，能干扰肿瘤细胞，也能影响正常组织；②降糖药引起的低血糖；③抗高血压药引起的低血压。

（3）药品的毒性反应是指药品引起的机体生理、生化功能异常或组织结构病理变化。药品的毒性作用一般是药理作用的延伸，能影响一个系统或多个系统（神经、消化、心血管：泌尿、血液及皮肤等系统）。如氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素）可致第八对颅神经损伤，使听力减退或造成永久性耳聋。这种药源性疾病受患者的个体差异、病理状态或合并用药的影响。

（4）药品的继发反应是指药品的间接反应。如服用异烟肼治疗结核病，可引起维生素B6缺乏，造成周围神经病及贫血。长期使用广谱抗生素，可改变肠道的菌群关系，造成菌群失调、导致的二重感染；噻嗪类利尿药引起的低血钾，使患者不耐受强心苷地高辛。服用减肥药奥利司他引起的脂溶性维生素的缺乏。

（5）药品的后遗效应是指停药后，药品的残留生物效应。后遗效应有的较短，如第一天晚间服用安眠药后，第二天起床后的宿醉状；有的较长，如肾上腺皮质激素的长期使用后，患者的肾上腺皮质功能一时不能恢复，停药后遇应激情况，仍然需要继续使用。

（6）药品的致癌作用是指用药导致的癌症。致癌作用潜伏期长，往往有数年至数十年，且和药品的剂量及使用时间有关。肿瘤化疗药多有引起癌症的潜力，其中以药物相关性白血病最常见。该病潜伏期长，一旦发作，生存期短。

（7）药品的致畸作用是指药品引起胚胎或胎儿的发育障碍，包括死亡、畸形、发育迟缓及功能异常等。器官发生期（受精后的3周到3个月）是药物致畸的敏感期。如沙利度胺（反应停）事件，曾引起近万例畸胎。异维A酸对育龄妇女有严重的致畸作用。

（8）药品的致突变作用是指药物引起的遗传性损伤（点突变到染色体畸变）。如1968年曾有人报道，17例接受不同抗精神药品治疗的患者，染色体损伤水平升高。其中尤以用氯丙嗪、奋乃静、麦角二乙胺为甚。再如抗肿瘤药环磷酰胺、白消安、环己亚硝脲等引起正常细胞的染色体损伤。

2.药物相互作用因素

（1）药物配伍变化 两种或两种以上的注射剂混合时，可发生某些物理或化学反应而产生沉淀。值得注意的是，有时沉淀不明显，导致严重ADR发生。

溶解度小的药物在生产注射液时需使用增溶剂，如氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，当与其他注射剂混合时，由于乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，引起不良反应。

（2）药动学的相互作用

①影响吸收两种药品同时使用，如果其中一种药能影响胃排空，就可能影响第二种药抵达肠道的时间，延缓或加速第二种药品的吸收。

②影响分布不同药物与血浆蛋白的结合力不同。当两种药物合用时，结合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使游离型药物的比例增高，引起不良反应。如氟西汀和华法林或洋地黄毒苷同服，氟西汀与血浆蛋白的结合力强，可取代与血浆蛋白结合的华法林或洋地黄毒苷，使华法林或洋地黄毒苷的游离血浆浓度升高，超出安全范围引起药源性疾病0③影响代谢两种药品联合使用，如果一种药抑制第二种药的代谢酶，则会造成第二种药积累， 药效增强，可能导致药源性疾病发生。反之，如果一种药诱导第二种药的代谢酶，则会造成第二种药的血药浓度降低，疗效减弱。

④影响排泄许多药物由肾小管以主动转运方式排泌入原尿液中。有些药物具有竞争排泌作用，占据排泌通道，阻碍其他药物的正常排泄。

（3）药效学的相互作用

①改变组织或受体的敏感性一种药物可改变组织或受体对另一种药物的敏感性。例如，排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心苷的敏感性，两种药合用容易发生心律失常。长期服用胍乙啶，使肾上腺素受体的敏感性增强，故长期服用胍乙啶的患者，按推荐剂量使用肾上腺素或去甲肾上腺素时，它们的升压作用加强。

②对受体以外部位的影响这种相互作用与受体无关。如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用。

3.药物制剂因素

（1）药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素 例如：①胶囊中色素常可引起固定性药疹②美国生产消毒药聚维酮碘，由于配制用水污染了假单胞菌，而引发了药源性疾病；（ 2006年我国发生的“亮菌甲素”事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。

（2）药物副产物、分解产物所致的药源性疾病例如：①阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病，据报道其发生率约为4%。②阿司匹林的规格标准中，游离水杨酸的限度为0.05%，但由于运输、储藏的原因，游离水杨酸的含量可达0.97%；使用这种分解产物高的阿司匹林，能够引起腹痛。③散瞳药和缩瞳药，常会引起慢性滤泡性结膜炎，其原因为配制眼药过程中pH值的改变影响了该药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎。阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。④从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，都可分离出多糖类化合物，其含量为10～100μg／g，输注此种原料药制成的转化糖溶液，偶然可观察到的过敏样反应可能与此物有关。

（3）污染物、异物所致的药源性疾病 由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如：①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。据报道，丙型肝炎病毒的传播的主要途径为血液传播，包括输血、使用血液制品、静脉吸毒及血液透析等。②输液中颗粒物引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。

4.药物的使用

除上述诸多因素外，药物性损害尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。